Alternative PDAC models

Projektleitung an der Vetmeduni

Dahlhoff, Maik

Geldgeber

FWF Österreichischer Wissenschaftsfonds

Laufzeit

01.06.2023 - 31.05.2027

Abstract

Tierversuche sind aus der Grundlagenforschung wie auch aus der translationalen medizinischen Forschung nicht mehr wegzudenken. Alternativmethoden sind oft nicht ausreichend geeignet, um Tierversuche adäquat zu ersetzen. Ohne Forschung und Entwicklung auf dem Gebiet der Alternativmethoden werden wir aber weiterhin auf Tierversuche angewiesen sein. Das Pankreaskarzinom (PC) ist eine sehr schmerzhafte Erkrankungen, gerade im Endstadium, die ebenfalls bei den Versuchstieren Schmerzen verursacht. Translationale Forschung an diesen Mausmodellen ist jedoch unbedingt notwendig, um ein besseres Verständnis der Biologie dieser Erkrankungen zu erlangen. Nur eine hochqualifizierte Grundlagenforschung ermöglicht die Entwicklung wirksamer Therapien. Im Rahmen der 3R-Forschung (Refinement, Reduction, Replacement) erforschen wir neue Alternativmethoden und wollen mit Hilfe von 3D-Bioprinting und Organoiden sowie humaner 2D-Zellkultur die Tierversuche im Bereich des Pankreaskarzinoms verbessern und ersetzen. Nach erfolgreicher Etablierung möchten wir unseren neu entwickelten Inhibitor für alle ERBB-Liganden in diesen In-vitro-Modellen testen. In diesem Antrag sollen drei induzierbare In-vitro-Modelle für PC etabliert werden. Wir wollen exokrines Pankreas mit einem 3D-Drucker drucken und Pankreas-Organoide in der Gewebekultur herstellen. Dazu benötigen wir gentechnisch veränderte Pankreaszellen aus Mäusen, in denen durch Tamoxifen eine Kras-Mutation induziert werden kann und die zusätzlich durch die Überexpression von Betacellulin in weniger als zwei Wochen Tumore entwickeln. Nur mit diesen Pankreaszellen aus diesem Mausmodell kann sich eine normale Bauchspeicheldrüse innerhalb kurzer Zeit zu einem Pankreastumor entwickeln. In der Vergangenheit wurden 3D-Drucke von Pankreastumoren nur aus menschlichem Patientenmaterial hergestellt, das dann wie eine dreidimensionale Zellkultur verwendet wurde. Bei unserem innovativen und neuartigen Versuch, soll in einem gesunden 3D-Druck der Bauchspeicheldrüse ein Tumor induziert werden, und die Technologie soll dafür genutzt werden, die Tumorentstehung in-vitro analysieren zu können. 3D-gedruckte, induzierbare Tumormodelle und Organoide können perfekte alternative Systeme sein, um schmerzhafte Tiermodelle zu ersetzen und die 3R-Idee der britischen Wissenschaftler William Russel und Rex Burch zur Verfeinerung, Reduzierung und zum Ersatz von Tierversuchen zu erfüllen. Zusätzlich wollen wir mit unserem neu etablierten in-vitro System eine dringende wissenschaftliche Fragestellung auf dem Gebiet des PC testen. Wir haben ein Mausmodell generiert, das ein Decoy-Molekül überexprimiert, das in der Lage ist, alle ERBB-Liganden zu binden, und wir wollen diesen Decoy in unseren PC in-vitro-Systemen analysieren. Es besteht ein dringender Bedarf, immer wirksamere und weniger toxische Tumortherapeutika zu entwickeln und neue Kombinationen verschiedener Medikamente, wie Proteinkinaseinhibitoren und monoklonale Antikörper, zu testen.