Untersuchung von Krankheitsmechanismen und Identifizierungtherapeutischer Angriffspunkte in neuartigen präklinischen Modellen für STAT5B-induzierte γδ-T-Zell-Lymphome

Das hepatosplenale T-Zell-Lymphom (HSTL) ist eine seltene, aber aggressive Erkrankung, die vor allem junge Erwachsene mit einem Durchschnittsalter von 34 Jahren betrifft. Das HSTL manifestiert sich mit einer tödlichen Infiltration bösartiger γδ-T-Zellen vorwiegend in Milz und Leber. Die Krankheit schreitet schnell voran und spricht sehr schlecht auf die im Moment verfügbaren Chemotherapien an. Die mediane Überlebenszeit beträgt 13 Monate. Es werden daher dringend neue therapeutische Ansätze benötigt. Da es nur wenige Patienten und keine präklinischen Modelle gibt, sind die Erforschung der Krankheitsmechanismen von HSTL und die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien bisher nur begrenzt möglich. Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Signalweg, der bei HSTL dereguliert ist und STAT5BN642H ist die am häufigsten auftretende onkogene Mutation in HSTL-Patienten. Ziel dieses Projekts ist es daher, ein präklinisches Mausmodell von HSTL zu entwickeln, das dann zur Erforschung der Krankheitsmechanismen und zur Identifizierung neuer Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien eingesetzt werden kann. Im Rahmen des ersten Teils dieses Projekts werden wir murine γδ-T-Zelllinien welche STAT5BN642H exprimieren, generieren und charakterisieren um ein robustes Allotransplantationsmodell zu entwickeln, das die menschlichen HSTL-Erkrankung widerspiegelt. Im zweiten Teil werden wir unsere etablierten durch STAT5B-gesteuerten HSTL-Modelle zur eingehenden Untersuchung der Krankheitsmechanismen verwenden. Hierfür werden wir RNA-Sequenzierungen durchführen, um deregulierte Gene und Signalwege zu identifizieren. Durch eine Kombination mit der Analyse von menschlichen HSTL-Patientendatensätzen werden wir krankheitsrelevante Gene auswählen. Diese Gene werden dann mit einem gezielten CRISPR-Cas9-Screening in vivo unter Verwendung unseres HSTL-Allotransplantationsmodells auf funktionelle genetische Abhängigkeiten hin untersucht. Wir werden auch die direkte transkriptionelle Regulation krankheitsrelevanter Gene durch STAT5B untersuchen. Im dritten Teil wollen wir potenzielle neue therapeutische Ziele für HSTL aufdecken, indem wir die Wirksamkeit von Medikamenten gegen die ausgewählten Gene in unserem präklinischen HSTL-Mausmodell testen. Insgesamt werden die Ergebnisse dieses Projekts einen wesentlichen Beitrag zum Fachgebiet leisten, indem sie das erste zuverlässige präklinische HSTL-Mausmodell etablieren sowie wichtige mechanistische Erkenntnisse über Krankheitsabhängigkeiten liefern. Diese haben das Potenzial neue therapeutische Ziele für die Behandlung von HSTL-Patienten zu identifizieren.

ÖAW DOC

Zentrum für Biologische Wissenschaften