Unraveling the interplay of CDK6 and STAT5B in NPM/ALK-driven transformation to define therapeutic vulnerabilities

Etwa 70% der Fälle des anaplastischen großzelligen Lymphoms (ALCL) hängen vom Fusionsonkogen NPM/ALK (ALK+ ALCL) ab. Die konstitutive aktive NPM/ALK-Kinase ermöglicht die Proliferation und das Überleben der Tumorzellen. ALK-Kinase-Inhibitoren werden erfolgreich bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingesetzt und wurden kürzlich für die Behandlung von ALK+ ALCL zugelassen. Die schnelle Entwicklung von Resistenzen, die unter ALK-Inhibitor-Therapie auftreten, erfordert zusätzliche Strategien zur Behandlung dieser malignen Krankheit. STAT5B ist ein Proto-Onkogen bei Leukämien/Lymphomen und gilt auch als Onkogen bei NPM/ALK-getriebenen Tumoren. Unsere Gruppe hat bereits gezeigt, dass das Fehlen von CDK6 zu einem signifikant verzögerten Krankheitsbeginn in einem transgenen Mausmodell von NPM/ALK+ ALCL führt. Wir haben nun festgestellt, dass das Fehlen von STAT5B das Überleben des NPM/ALK-Modells in ähnlichem Maße verlängert, während das kombinierte Fehlen beider Proteine überhaupt keine Lymphomentwicklung erlaubt. Weitere Versuche, Cdk6-/- Stat5b-/- ALK+-Zellen zu generieren, einschließlich Knockdown beider Proteine ​​in etablierten NPM/ALK-Zelllinien, sowie das Exprimieren von NPM/ALK in Cdk6-/-Stat5b-/--Knochenmarkszellen, zeigten dass diese beiden Proteine unbedingt notwendig für die Transformation und den Wachstum der Tumorzellen sind. Dies führte uns zu dem Schluss, dass die Hemmung beider Proteine ​​ von Vorteil sein könnte. Wir haben kombinatorische CDK6/STAT5 Behandlungen mit konventionellen und zugelassenen Inhibitoren (JAKinibs, CDK6-Kinase-Inhibitoren) getestet, konnten den Knockout-Phänotyp aber nicht rekapitulieren. Unser Ziel ist es jetzt den Mechanismus genau zu Verstehen der zu der synthetischen Letalität von Cdk6-/-Stat5b-/- in unserem transgenen NPM/ALK+ ALCL Mausmodell führt.

ÖAW DOC

Zentrum für Biologische Wissenschaften