Unraveling the interplay of CDK6 and STAT5B in NPM/ALK-driven transformation to define therapeutic vulnerabilities
Kurzbezeichnung
CDK6 and STAT5B in NPM/ALK-driven transformation
Projektleitung an der Vetmeduni
Einrichtung Vetmeduni
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Laufzeit
01.12.2023
-
30.11.2025
Projektkategorie
Einzelprojekt
Abstract
Etwa 70% der Fälle des anaplastischen großzelligen Lymphoms (ALCL) hängen vom Fusionsonkogen NPM/ALK (ALK+ ALCL) ab. Die konstitutive aktive NPM/ALK-Kinase ermöglicht die Proliferation und das Überleben der Tumorzellen. ALK-Kinase-Inhibitoren werden erfolgreich bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingesetzt und wurden kürzlich für die Behandlung von ALK+ ALCL zugelassen. Die schnelle Entwicklung von Resistenzen, die unter ALK-Inhibitor-Therapie auftreten, erfordert zusätzliche Strategien zur Behandlung dieser malignen Krankheit. STAT5B ist ein Proto-Onkogen bei Leukämien/Lymphomen und gilt auch als Onkogen bei NPM/ALK-getriebenen Tumoren. Unsere Gruppe hat bereits gezeigt, dass das Fehlen von CDK6 zu einem signifikant verzögerten Krankheitsbeginn in einem transgenen Mausmodell von NPM/ALK+ ALCL führt. Wir haben nun festgestellt, dass das Fehlen von STAT5B das Überleben des NPM/ALK-Modells in ähnlichem Maße verlängert, während das kombinierte Fehlen beider Proteine überhaupt keine Lymphomentwicklung erlaubt. Weitere Versuche, Cdk6-/- Stat5b-/- ALK+-Zellen zu generieren, einschließlich Knockdown beider Proteine in etablierten NPM/ALK-Zelllinien, sowie das Exprimieren von NPM/ALK in Cdk6-/-Stat5b-/--Knochenmarkszellen, zeigten dass diese beiden Proteine unbedingt notwendig für die Transformation und den Wachstum der Tumorzellen sind. Dies führte uns zu dem Schluss, dass die Hemmung beider Proteine von Vorteil sein könnte. Wir haben kombinatorische CDK6/STAT5 Behandlungen mit konventionellen und zugelassenen Inhibitoren (JAKinibs, CDK6-Kinase-Inhibitoren) getestet, konnten den Knockout-Phänotyp aber nicht rekapitulieren. Unser Ziel ist es jetzt den Mechanismus genau zu Verstehen der zu der synthetischen Letalität von Cdk6-/-Stat5b-/- in unserem transgenen NPM/ALK+ ALCL Mausmodell führt.