JAK2 inhibitors and the innate immune response in CALR-driven MPNs

Myeloproliferative Neoplasien (MPNs) – Polycythaemia vera (PV), Essentielle Thrombozythämie (ET) und Primäre Myelofibrose (PMF) – sind eine Gruppe von Erkrankungen, in welchen myeloide Vorläufer erhöhte Zahlen an Blutzellen produzieren, und die häufig zu einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) fortschreiten. Die Janus-Kinase (JAK) 2 V617F somatische Mutation ist die häufigste sogenannte „Driver-Mutation“ in MPN-Patienten. In ET und PMF tragen mehr als 70% der Patienten ohne JAK2-Mutation wiederum eine Mutation im Calreticulin (CALR)-Gen (am häufigsten die CALRdel52 Mutation). Beide Mutationen führen zu einer anomalen Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges, im Besonderen der JAK2/STAT5 Achse, was in erhöhten Zahlen von Megakaryozyten, Erythrozyten und Thrombozyten sowie einer Splenomegalie resultiert. Aus diesem Grund ist die JAK-Inhibition eine relevante therapeutische Strategie. Ruxolitinib ist ein JAK1/JAK2- Inhibitor, der zur Behandlung von PMF mit mittlerem und hohem Risiko sowie für PV, die gegen Hydroxyurea resistent ist, zugelassen wurde. Obwohl die Gabe von Ruxolitinib die Erkrankung bessert und das Überleben erhöht, führt sie nicht zu kompletter Heilung und muss den Patienten über lange Zeiträume hinweg verabreicht werden. Dazu kommt, dass sie mit verschiedenen Nebenwirkungen assoziiert ist, wie etwa wiederkehrende Infektionen auf Grund einer Unterdrückung des Immunsystems. Die Behandlung mit Ruxolitinib führt beispielsweise zu einer starken Herabsetzung der Aktivität und des Überlebens von Natürlichen Killer (NK)-Zellen. NK-Zellen sind Lymphozyten des natürlichen Immunsystems, die die erste Barriere gegenüber Viren sowie den ersten Schutz gegen transformierte Zellen bilden. Wir haben in Vorarbeiten gezeigt, dass JAK1 für das Überleben von NK-Zellen unerlässlich ist, wohingegen die Abwesenheit von JAK2 NK-Zellen nicht weiter beeinträchtigt. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass im Gegensatz zu den derzeit eingesetzten JAK1/2-Inhibitoren, spezifische Inhibitoren nur gegen JAK2 die Erkrankungen mit CALR-Mutation (CALRdel52) ohne die Unterdrückung des Immunsystems verbessern. Mit Hilfe eines Mausmodells, das auf der konditionalen/induzierbaren Expression von CALRdel52 im hämatopoetischen System beruht, planen wir, die Effekte von CALRdel52 auf NK-Zell-Entwicklung sowie –Funktion in vitro und ex vivo in unterschiedlichen Erkrankungsstadien zu untersuchen. Wir wollen die Sensitivität von NK-Zellen gegenüber JAK1/2- und JAK2-spezifischer Inhibition aufklären und planen weiters, die Effekte von JAK2-spezifischen Inhibitoren mit denen von Ruxolitinib hinsichtlich Krankheitsverlauf in vivo sowie der suppressiven Effekte auf die NK-Zellen näher zu beleuchten. Zusätzlich werden wir primäre humane NK-Zellen von CALR+ ET- oder PMF-Patienten, die noch keine JAK-Inhibitoren erhalten haben, auf ihre Funktion und Vulnerabilität gegenüber JAK2-spezifischen Inhibitoren untersuchen. Dieses Projekt dient dazu, die Wirksamkeit und immunsupprimierenden Nebenwirkungen der derzeit neu entwickelten JAK2-spezifischen Inhibitoren in MPNs mit mutiertem CALR genauestens zu untersuchen und könnte auch auf den möglichen Einsatz von JAK2-spezifischen Inhibitoren in der Klinik Auswirkung haben.

NFB Life Science Call 2020

Zentrum für Biologische Wissenschaften

Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften GmbH
Funktion: Projektleitung