Neue Therapeutika in JAK/STAT getriebenen T-Zell Leukämien
Kurzbezeichnung
JAKSTAT-TARGET
Projektleitung an der Vetmeduni
Einrichtung Vetmeduni
Geldgeber
Art der Forschung
Angewandte Forschung
Laufzeit
01.06.2019
-
31.05.2023
Projektkategorie
Verbundprojektt mit externen Partnern
Abstract
Reife T-Zell-Leukämien/Lymphome (MaTCL) sind hämatologische Malignome und im Hinblick auf eine begrenzte Wirksamkeit der Therapie zumeist unheilbar. Als heterogene Gruppe von Tumoren sind einzelne MaTCL-Typen selten, was große Biomaterial- und Datensammlungen sowie klinische Studien erschwert. Hyperaktivierende somatische Mutationen in JAK/STAT-Genen zeichnen sich als hochinzidente Aberrationen über MaTCL-Entitäten hinweg aus. Insbesondere die hier untersuchten Modellerkrankungen T-Zell-Prolymphozyten-Leukämie (T-PLL) und T-Zell-Großzell-Lymphozyten-Leukämie (T-LGLL) tragen diese in 50-70% der Fälle. Dieses interdisziplinäre JAKSTAT-TARGET-Konsortium aus Immunologen, Hämatologen, Strukturchemikern und Systembiologen nutzt einzigartige Ressourcen wie klinisch registrierungsverknüpfte Probenrepositorien, neue High-Fidelity-Mausmodelle, Pipelines für strukturbasiertes Target-Design und In-Silico-Analysewerkzeuge. Wir schlagen vor, das JAK/STAT-Signalnetzwerk in synergistischen Kombinationen mit Medikamenten, die andere wichtige Treiberwege hemmen, zu nutzen, um die individualisierte antileukämische Wirksamkeit zu verbessern. Wir werden dies durch drei Ziele erreichen:O1 wird den kausalen Einfluss von T-Zell-Rezeptor und Zytokin auf die Genomintegrität und das Auftreten von JAK/STAT-Mutationen untersuchen. Wir untersuchen die biochemischen und funktionellen Konsequenzen der mutierten und nicht mutierten Klone und leiten daraus verwertbare Schwachstellen ab. O2 wird die Leistungsfähigkeit von identifizierten synergistischen Wirkstoffkombinationen mit Hilfe von selbst entwickelten optimierten STAT-Inhibitoren in neuartigen Tiermodellen und Primärproben untersuchen. O3 wird die Daten aus dem Patientenmaterial in eine laufende klinische Studie einfließen lassen. Schließlich werden wir mit maschinellen Lernalgorithmen die harmonisierten Daten von genomischen Profilen, medikamentösen Sensitivitätsmustern und klinischen Ergebnissen aus allen Zielsetzungen in Richtung multiomikgeführter Vorhersagen der optimalen Auswahl für Studiendesigns und individueller, patientenbezogener Therapieauswahl integrieren.