Aufdeckung neuer Kontrollmechanismen in natürlichen Killer-Zellen zur Abwendung von Brustkrebs-Metastasen

Kurzbezeichnung

NK cell checkpoints in breast cancer metastasis

Einrichtung Vetmeduni

Zentrum für Biologische Wissenschaften

Art der Forschung

Grundlagenforschung

Forschungsschwerpunkt

Translationale Medizin und vergleichende Medizin

Abstract

Brustkrebs ist die mit Abstand häufigste Krebserkankung der Frau. 15-20% aller Mammakarzinome sind dreifach-negativ (triple negative breast cancer; TNBC)- eine sehr aggressive Brustkrebsform, die nicht auf Hormon- und Antikörpertherapie anspricht. Aufgrund fehlender effektiver Behandlungsmöglichkeiten weist die Erkrankung hohe Rezidiv- und Mortalitätsraten auf. Vorsorgeuntersuchungen wie die Mammographie ermöglichen eine Früherkennung von Brustkrebs und führen zu einer höheren Überlebenschance. TNBC metastasiert jedoch schneller und häufiger als andere Brustkrebsarten und eine frühe Behandlung von bereits gestreutem dreifach negativem Brustkrebs ist essentiell um die Überlebenschancen der Patienten zu erhöhen. Daher ist es extrem wichtig neue Therapieansätze zu finden und auch Methoden zu entwickeln, welche die Früherkennung von Metastasen gewährleisten.Natürliche Killer (NK) Zellen sind zytotoxische Lymphozyten und ihnen wird eine bedeutende Rolle in der Eindämmung der Brustkrebsmetastasen zugeschrieben. Fortschreitender Brustkrebs geht jedoch häufig mit erschöpften NK Zellen einher, dessen zytotoxisches Potential unterdrückt ist. Sogenannte Immune checkpoints sind wichtige Kontrollschalter, welche die Funktion aller zytotoxischen Immunzellen eindämmen. Checkpoint Inhibitor Therapien wie a-PD-1/PD-L1 Antikörper stellten einen Durchbruch in der Krebstherapie dar. Ihr Einsatz in TNBC war jedoch nicht von großem Erfolg gekennzeichnet. Es ist daher wichtig zusätzliche Immune checkpoints in TNBC zu identifizieren und NK Zell- basierte Therapien für dreifach negativen Brustkrebs zu entwickeln.Wir vermuten, dass Checkpoint Inhibitoren, die darauf abzielen die NK Zellfunktion wiederherzustellen, die Metastasierung von TNBC verhindern können. Um diese zu identifizieren planen wir ein Hochdurchsatz-Screening von peripheren NK Zellen während des Krankheitsverlaufs. Dafür verwenden wir ein etabliertes Mausmodell, in welchem wir die TNBC Zellen orthotop transplantieren, den Primärtumor operativ entfernen und mit bildgebenden Verfahren die Metastasierung in vivo beobachten. Mithilfe dieses Modells können wir Veränderungen im Transkriptom der peripheren NK Zellen mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung gefolgt von einer Proteomanalyse mittels Massenspektrometrie zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Krankheit erkennen. Dieser Ansatz ermöglicht Veränderungen in der Genexpression als auch der Oberflächenmoleküle von ermüdete/nicht funktionellen NK Zell Subpopulationen zu erkennen. Diese Veränderungen wiederum stellen dann neue therapeutische Angriffspunkte (checkpoints) dar. Des Weiteren planen wir die dadurch erworbenen Erkenntnisse mit Patientenmaterial zu validieren; periphere NK Zellen von TNBC Patienten werden auf ihre Funktionalität und Expression der identifizierten Checkpoints überprüft und eine funktionelle Validierung wird mittels Xenograft Modellen vorgenommen.Dieses Projekt zielt daher auf die Identifizierung eines NK Zell Checkpoint Repertoires spezifisch für metastasierenden dreifach negativen Brustkrebs ab und soll der Grundstein für die Realisierung von peripherem NK Zell Screenings in TNBC Patienten sein. Derartige Screenings könnten individuelle und personalisierte Behandlungsmöglichkeiten für Brustkrebspatienten aufzeigen und Metastasierung und Rezidive verhindern.