Somatische STAT5BN642H Mutationen: Von hämatopoetischen Ursprüngen zu pleiotropen Krankheitsmanifestationen

Im Kontext hämatologischer Erkrankungen wird der Erwerb somatischer Mutationen meist mit maligner Transformation und Krebs in Verbindung gebracht. Zunehmend zeigt sich jedoch, dass identische somatische Mutationen in bestimmten Genen auch nicht-maligne, immunassoziierte Krankheitsbilder verursachen können, darunter Lymphoproliferation, Entzündung, Autoimmunität und Allergien. Dieses aufkommende Forschungsfeld erfordert umfassende Ansätze und präzise Modellsysteme, um die Mechanismen zu verstehen, die den klinischen Ausgang solcher Mutationen bestimmen. Ein Beispiel hierfür ist die N642H-Variante des Transkriptionsfaktors STAT5B, die zu einer gesteigerten Aktivität des JAK/STAT-Signalwegs führt. Ursprünglich wurde diese Mutation bei T-/NK-Zell-Malignomen und hypereosinophilen Syndromen beschrieben, kürzlich jedoch auch bei pädiatrischen Patient:innen mit variablen immunassoziierten Erkrankungen ohne Malignität nachgewiesen. Dabei unterscheiden sich die Mutationsmuster zwischen Patient:innen und Zelltypen, was darauf hindeutet, dass die Krankheitsmanifestation sowohl vom betroffenen Zelltyp als auch vom Ursprung der Mutation in verschiedenen Vorläuferzellen abhängt. Die zentrale Hypothese dieses Projekts ist, dass sowohl die Art der Zelle, in der die STAT5B-N642H-Mutation entsteht, als auch externe Faktoren, die deren Effekt verstärken, den resultierenden Krankheitsphänotyp bestimmen. Zur Untersuchung dieser Fragestellung werden Patientendaten mit Ergebnissen aus einem neuen in vivo Mausmodell kombiniert. Dieses ermöglicht eine gezielte Aktivierung der Mutation sowie eine hochauflösende klonale Abstammungsverfolgung mittels PolyloxExpress-Barcoding. Das Projekt umfasst vier Hauptziele: (1) Charakterisierung der Mutationslast und funktionellen Effekte in T-/NK-Zellen, Eosinophilen und Vorläuferzellen anhand von Patient:innenmaterial, (2) Untersuchung der Auswirkungen einer gezielten Mutationseinführung in spezifischen hämatopoetischen Vorläuferzellen oder NK-Zellen auf Krankheitsentwicklung und klonale Dynamik, (3) Analyse viraler Infektionen als externe Einflussfaktoren auf den Krankheitsverlauf und (4) Evaluation pharmakologischer Interventionen zur Abschwächung der Mutationseffekte. Durch die Kombination von Patientenanalysen mit mechanistischen in vivo Modellen liefert das Projekt neue Erkenntnisse darüber, wie eine einzelne somatische Mutation ein breites Spektrum an immunvermittelten Erkrankungen und Krebserkrankungen verursachen kann. Diese Ergebnisse könnten wesentlich zum Verständnis gestörter Hämatopoese beitragen und die Entwicklung gezielter Therapien unterstützen.

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Universitätsklinikum Freiburg
Funktion: Partner
Abteilung: Centrum für Chronische Immundefizienz - CCI