The role of retinol uptake receptor, STRA6, in stromal cell-mediated regulation of B-cell immunity

Kurzbezeichnung

STRA6-mediated regulation of B-cell immunity

Einrichtung Vetmeduni

Zentrum für Biologische Wissenschaften

Art der Forschung

Grundlagenforschung

Forschungsschwerpunkt

Infektionsmedizin

Abstract

Die Bildung von Antikörpern, die mit hoher Affinität an das eindringende Pathogen binden, ist nicht nur der Eckpfeiler einer wirksamen Wirtsresistenz gegen eine andauernde Infektion, sondern auch die Grundlage für eine durch Impfung erreichte schützende Immunität. Hochaffine Antikörper stammen von Antigen-geprimten B-Zellen, die Proliferationsrunden, genomische Mutationen ihrer Antigenrezeptorgene und affinitätsbasierte Selektion innerhalb von Strukturen, die als Keimzentren bezeichnet werden, durchlaufen haben. Keimzentren entwickeln sich nach einer Infektion oder Impfung in den B-Zell-Follikeln in sekundären lymphatischen Organen, wie die Lymphknoten. Wichtig ist, dass die Keimzentrumsbildung und ihre Fähigkeit, die Erzeugung hochaffiner B-Zell-Klone zu unterstützen, von einer spezialisierten Untergruppe von B-Zell-Follikel-residenten fibroblastischen Stromazellen abhängen. Trotz der Bedeutung von Stromazellen bei der Regulation der Funktion des Keimzentrums, bleiben die Mechanismen schlecht definiert. Das Projekt basiert auf unserer ursprünglichen Erkenntnis, dass die Stromazellen in Keimzentren den STRA6 Rezeptor, der die zelluläre Aufnahme und Verfügbarkeit von Vitamin A steuert, selektiv exprimieren. Wir nehmen an, dass die STRA6-vermittelte Regulation der Homöostase von Vitamin A in Keimzentren ein wichtiger Mechanismus ist, durch den Stromazellen die Bildung von hochaffinen Antikörpern fördern. Wir werden die Funktion von STRA6 mithilfe von einem konditionalen Knockout-Mausmodell untersuchen, das die selektive Deletion von STRA6 in Lymphoid-Organ-Stromazellen ermöglicht. Um die Auswirkungen der STRA6-Deletion auf die Funktionalität der Keimzentren zu untersuchen, werden modernste zellulären, molekularen und 'Omics'-Methoden in Einsatz gebracht. Daten aus dem Projekt werden zu einem besseren Verständnis der Funktionen von sowohl B-Zell-Follikel-residentem Stroma als auch Vitamin A bei der Regulierung der B-Zell-Immunität beitragen. Des Weiteren können die Erkenntnisse der Studie in translationalen Anwendungen, wie in der Vakzinologie und in der Vitamin-A-Therapie, Verwendung finden.