Unraveling STAT5B- NK cell leukemia: Mechanisms and Therapeutic Strategies

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind zytotoxische Lymphozyten, die für die angeborene Immunantwort wichtig sind. Sie können jedoch seltene, sehr aggressive bösartige Erkrankungen verursachen. NK-Zell-Leukämien haben eine schlechte Prognose und nur begrenzte Therapiemöglichkeiten. Es werden neue therapeutische Strategien und präklinische Modelle benötigt, um die Wirksamkeit solcher Therapeutika zu testen. NK-Zellfunktionen werden durch Zytokine reguliert, die über den JAK/STAT-Signalweg wirken, insbesondere IL-2 und IL-15, die den Transkriptionsfaktor STAT5 aktivieren. Frühere Studien haben gezeigt, dass STAT5 ein wichtiger Regulator von NK-Zellen ist. Im Gegensatz dazu wurden bei vielen NK-Zell-Leukämien Mutationen festgestellt, die den JAK/STAT-Signalweg beeinflussen, darunter auch Gain-of-function-Mutationen in der SH2-Domäne von STAT5B. Die häufigste Mutation in STAT5B ist die Missense-Mutation in STAT5BN642H, die mit klinisch aggressiveren Verläufen von malignen NK-Zell-Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde. Um die Rolle von hyperaktivem STAT5B bei der Entstehung von NK-Zell-Leukämien/Lymphomen zu untersuchen, haben wir ein Mausmodell entwickelt, in dem die Expression von STAT5BN642H auf NK-Zellen beschränkt ist (N642HNK/NK). Diese Mäuse zeigen eine erhöhte Anzahl reifer NK-Zellen auf und stellen ein Modell für die indolente NK-Large Granular Lymphocyte Leukemia (NK-LGLL) dar. In Alterungsversuchen wurde bei 30 % der N642HNK/NK-Mäuse eine spät einsetzende NK-Zell-Leukämie festgestellt. Transplantationsexperimente zeigten eine aggressive Form der NK-Zell-Leukämie. Darüber hinaus wurden aus den leukämischen Mäusen sowie aus langfristig kultivierten primären, nicht transformierten NK-Zellen erfolgreich stabile NK-Zelllinien generiert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass N642HNK/NK-Mäuse eine indolente CLPD-NK haben, die sich in eine aggressive Form verwandeln kann.Unser Ziel ist es nun, ein präklinisches Mausmodell zu verfeinern, das die menschliche NK-Zell-Leukämie nachahmt. Das etablierte Modell wird als Instrument zur Untersuchung der Krankheitsmechanismen und der Transformation von einer indolenten zu einer aggressiven Krankheit dienen. Darüber hinaus wollen wir wichtige Abhängigkeiten der leukämischen NK-Zellen identifizieren und glauben, dass unsere Arbeit unser Wissen über die onkogenen Mechanismen von STAT5B bei NK-Zell-Leukämie erweitern wird. Sie wird es uns auch ermöglichen, neue therapeutische Maßnahmen zur Behandlung dieser aggressiven Krankheit zu identifizieren und sie in unserem präklinischen Mausmodell zu testen.

ÖAW DOC

Zentrum für Biologische Wissenschaften