Ursprung und molekularer Mechanismus der Entstehung krebsassoziierter Fibroblasten

Kurzbezeichnung

Krebsassoziierte Fibroblasten

Einrichtung Vetmeduni

Zentrum für Biologische Wissenschaften

Art der Forschung

Grundlagenforschung

Forschungsschwerpunkt

Translationale Medizin und vergleichende Medizin

Abstract

Krebs ist durch komplexe Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und ihrer Mikroumgebung gekennzeichnet, die das Tumorverhalten und das therapeutische Ansprechen stark beeinflussen. Während im Verständnis zellintrinsischer Faktoren wie genetischer Mutationen bedeutende Fortschritte erzielt wurden, ist die Untersuchung von Tumor-Stroma-Interaktionen, insbesondere mit krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs), noch relativ wenig erforscht. Dies ist besonders wichtig beim kolorektalen Karzinom (CRC), einer der weltweit häufigsten Krebsarten und einer der häufigsten krebsbedingten Todesursachen. CRC-Tumoren zeigen häufig Resistenzen gegen Standardbehandlungen, einschließlich Chemotherapie und zielgerichteter Therapie. Das TME trägt durch verschiedene Mechanismen zu dieser Resistenz bei. Das Verständnis dieser Prozesse kann dazu beitragen, Strategien zur Überwindung von Resistenzen zu entwickeln und so die öffentliche Gesundheitspraxis und therapeutische Interventionen direkt zu informieren. Dieser Antrag zielt darauf ab, die molekularen Mechanismen zu analysieren, durch die residente Fibroblasten in den frühen Stadien von Darmkrebs in CAFs übergehen, und so potenzielle therapeutische Angriffspunkte zur Eindämmung des Tumorwachstums zu identifizieren. Wir haben bereits beobachtet, dass lokale Fibroblasten als Reaktion auf Epithelhyperproliferation umgehend transkriptionelle Anpassungen vornehmen und sich in CAFs verwandeln. Dieses Projekt untersucht, wie transformierte Epithelzellen mit den umgebenden Fibroblasten kommunizieren und diese aktivieren, was zu ihrer Aktivierung in CAFs führt. Wir werden Kandidaten für sezernierte Epithelfaktoren identifizieren und validieren, die für die Einleitung des Fibroblastenwechsels verantwortlich sind. Darüber hinaus werden wir kritische Transkriptionsfaktoren identifizieren, die diesen Übergang erleichtern, und so zum besseren Verständnis der CAF-Biologie beitragen. Dieses Projekt kombiniert fortschrittliche Methoden, darunter In-vivo-Krebsmodelle, komplexe Organoid-Kokulturen sowie proteomische und transkriptomische Analysen. Wir nutzen unsere bestehenden Mausmodelle für intestinale Hyperplasie und verwenden hochentwickelte Organoidsysteme, um die Interaktionen zwischen Tumorzellen und dem Stroma zu untersuchen. Proteomische und epigenomische Techniken ermöglichen es uns, molekulare Veränderungen mit hoher Auflösung zu analysieren. Diese Forschung wird Klarheit über die frühesten Schritte der Tumor-Stroma-Interaktionen schaffen und möglicherweise medikamentöse Angriffspunkte für die Krebstherapie aufdecken. Darüber hinaus könnten unsere Ergebnisse die Grundlage für die Entwicklung von Strategien zur Reprogrammierung von CAFs zur Verbesserung ihrer tumorunterdrückenden Funktionen legen. Angesichts der steigenden Krebsinzidenz, insbesondere bei jüngeren Menschen, trägt diese Studie dem dringenden Bedarf an innovativen therapeutischen Interventionen Rechnung. Die CAF-Reprogrammierung könnte nicht nur therapeutische Strategien verbessern, sondern auch zur Personalisierung der Krebsbehandlung beitragen und so letztlich zu besseren Behandlungsergebnissen führen.