Jak-Stat Signalweg: Molekulare Netzwerke und Spezifität von Virus-Wirt-Interaktionen

Interferone sind einer der wichtigsten Zytokine für die Bekämpfung viraler und mikrobieller Infektionen. Intrazellulär wird das Signal durch den Jak-Stat Signalweg übermittelt, der auch in die Antwort auf viele andere Zytokine und manche Wachstumsfaktoren involviert ist. Hauptkomponenten dieses Signalweges sind Rezeptor-assoziierte Tyrosin-Kinasen, die Jaks, und Signal-aktivierte Transkriptionsfaktoren, die Stats. Obwohl die Analyse von knock-out Mäusen, denen einzelne Komponenten des Jak-Stat Signalweges fehlen, deren essentielle Rolle in der Pathogenbekämpfung des Wirtes bewiesen haben, ist der molekulare Mechanismus, durch den die individuellen Komponenten beitragen, noch unklar. Ziel dieses Projektes ist die in vitro Charakterisierung der relativen Beiträge der einzelnen Jak-Stat Proteine zur antiviralen Antwort des Wirtes und deren Spezifität. Um dies zu erreichen, werden wir stabile in vitro Systeme für die verschiedenen knock-out Zellen etablieren. Immortalisierte Zellen werden mit dem entsprechenden Protein induzierbar komplementiert, wodurch erstmals ein System zur Analyse von Dosis- und Zei-tabhängigen Funktionen der Jaks und Stats zur Verfügung steht. Im Speziellen, werden wir uns auf die Funktion von Tyk2, Stat1 und Stat3 bei Infektion mit einer Reihe verschiedener Viren mit unterschiedlichen Replikationsstrategien konzentrieren. Die Immunität bzw. Sensitivität der Wirtszellen wird auf zwei Ebenen untersucht werden. Einerseits wird das Viruswachstum detailiert analysiert, wobei die Schritte des viralen Zyklus identifiziert werden sollen, die durch die antivirale Antwort des Wirtes beeinflusst werden. Andererseits wird die Atwort des Wirtes genauer untersucht, indem sowohl Virus-induzierte Gen-Induktion als auch Zytokin-Expressionen charakterisiert werden. Im Zuge dieses Projektes wird erstmals eine umfassende und vergleichende Analyse der Rolle von Tyk2, Stat3 und Stat1 für die Immunität gegen Virusinfektionen durchgeführt.

Zentrum für Biologische Wissenschaften