Stat5 Serin-Phosphorylierung in Bcr/Abl-induzierter Leukämie

Kurzbezeichnung

Stat5 Serin-Phosphorylierung

Geldgeber

FWF Österreichischer Wissenschaftsfonds

Laufzeit

01.02.2012 - 31.12.2016

Abstract

Der Jak-Stat Signalweg ist ursächlich in die Entstehung solider und hämatologischer Tumore involviert. Insbesondere findet sich eine konstitutive Aktivierung des Jak-Stat Signalweges in transformierten hämatopoetischen Zellen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass den Transkriptionsfaktoren Stat5a/b Schlüsselrollen in der Entstehung und Aufrechterhaltung Bcr/Abl-positiver Leukämien zukommt. Stat5a/b fungieren als kritische Knotenpunkte in dem Signalnetzwerk, welches durch das Bcr/Abl Onkoprotein angeschalten wird. Ohne Stat5a/b können Bcr/Abl-positive Zellen nicht überleben. Ganz wesentlich ist, dass sich die Abhängigkeit von Stat5a/b auch in den leukämischen Stammzellen (LSCs) dieser Erkrankung nachweisen ließ. Wichtig ist, dass konstitutiv aktive Varianten von Stat5a, nicht jedoch von Stat5b, in der Lage sind, eine rasch verlaufende und aggressive Leukämie-Erkrankung in der Maus auszulösen. Wir konnten auch zeigen, dass die Re-expression von Stat5a ausreicht, um den Verlust von Stat5a und Stat5b in den Leukämiezellen zu kompensieren und Proliferation und Überleben sichert. Damit bietet sich Stat5a als potentielles therapeutisches Zielmolekül an. Die bis dato verfügbaren Therapien sind zwar in der Lage, die peripheren leukämischen Zellen erfolgreich zu eradizieren, lassen aber das LSC-Kompartment unangetastet. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, dass Patienten Bcr/Abl Kinase Inhibitoren wie Gleevec ein Leben lang nehmen müssen. Neue Therapieansätze, die auch LSCs erreichen, sind daher dringend notwendig. Der Transkriptionsfaktor Stat5a weist mehrere Phosphorylierungsstellen auf. In einer rezenten Arbeit wurden die Phosphorylierungen an Serin 725 und Serin 779 als kritische Voraussetzung für die onkogene Aktivität dieses Transkriptionsfaktors beschrieben. Die Studie wurde in einem Mausmodell durchgeführt und konstitutiv aktives Stat5a wurde als Onkogen eingesetzt. Wir wollen nun unser Wissen über diese kritischen Phosphorylierungsstellen in einem Patienten-nahen Modell untersuchen - sowohl Bcr/Ablp185 induzierte akute lymphoide Leukämie (ALL), als auch Bcr/Ablp210 induzierte chronisch myeloische Leukämie (CML) sollen untersucht werden. Unser besonderes Augenmerk liegt dabei auf den LSCs und den von Serin-phosphoryliertem Stat5a regulierten Genen. Von besonderem Interesse ist unsere Studie unter anderem auch dadurch, dass Phosphorylierungsstellen mögliche therapeutische Angriffspunkte darstellen, um mittels Kinase-Inhibitoren auch LSCs in der Zukunft eradizieren zu können.