Rolle mesenchymaler Stammzellen für Arthrose-Therapie

Osteoarthrose (OA) ist die häufigste Gelenkerkrankung weltweit. OA des Kniegelenks ist besonders häufig und röntgenologisch diagnostizierte OA des tibiofemoralen Knie-Komparti-ments findet man in 5 - 15% der 35 - 74jährigen. Adulte Stammzellen werden zur Zeit für eine Reihe von therapeutischen Ansätzen erprobt, unter anderem auch bei OA. Die Wirk-samkeit einer Therapie mit mesenchymalen Stammzellen (MSC) bei OA ist jedoch umstrit-ten. Kürzlich sind in meinem Labor wesentliche Fortschritte in der Entwicklung von Tiermo-dellen für Zelltherapie und zellbasierte Gentherapie gelungen. Um das therapeutische Po-tenzial von regenerativen Therapieprotokollen zu erforschen ist es notwendig, das Schicksal von individuellen Spenderzellen oder manipulierten Zellen im Empfängerorganismus zu ver-folgen. Die durch das Immunsystem vermittelte Abstoßung von markierten Zellen ist jedoch ein allgemeines Problem bei der Transplantation von Zellen, die einen immunogenen Marker tragen. Dies gilt auch für Gentherapieprotokolle. Durch die Induktion einer spezifischen Tole-ranz gegenüber dem Markerprotein ist es uns jedoch gelungen, ein syngenes, immunkompetetes Rattenmodell für die Langzeitverfolgung von markierten Zellen zu etablie-ren. Zusätzlich fanden wir, dass der genetische Marker humane plazentäre alkalische Phosphatase (hPLAP) erstklassige histologische Detektionsqualität in Hartgeweben aufweist, weil dieses hitzestabile Markerenzym nicht nur die Paraffin-, sondern auch eine Methylmethacrylat-Einbettung überdauert. Vor kurzem haben wir ein neuartiges In-vivo-Zellverfolgungs-System generiert, das aus einer transgenen Donor- und einer dazu passen-den transgenen Empfänger-Mauslinie auf identischem genetischen Hintergrund besteht. Die Donorlinie exprimiert ubiquitär Wildtyp-hPLAP, während die Empfängerlinie eine mutierte Form des Markers (hPLAPE429G) exprimiert, die durch ihre Hitzelabilität leicht von der Wildtyp-Form unterschieden werden kann. Weil nur eine einzige Aminosäure zwischen Wildtyp und mutierter Form unterschiedlich ist, sind hPLAPE429G-transgene Mäuse tolerant gegenüber hPLAP. Diese Erfindungen sind zum Patent eingereicht. Im vorliegenden Projekt wollen wir 1. Basierend auf der in der Maus etablierten Technologie ein hPLAP/hPLAPE429G transgenes markertolerantes Rattenmodell generieren. Dieses Modell wird dann dazu benutzt, um 2. Die Faktoren zu untersuchen, die die Anheftung von MSC auf geschädigtem Knorpel bestimmen; und um 3. Das Langzeitüberleben und die Effektivität von intraartikulär injizierten MSC bei OA-Ratten, sowie die Migration von intraartikulär injizierten MSC in andere Organe zu analysieren. Knie-OA wird in hPLAPE429G markertoleranten Empfängern durch Destabilisierung des medialen Meniskus erzeugt. Als genetisch markierte Zellen werden MSC, die aus hPLAP-transgenen Ratten isoliert und expandiert wurden, verwendet. Wir sind davon überzeugt, dass das vorliegende Projekt unser Wissen über das Verhalten, die Wirksamkeit und die Sicherheit einer OA-Therapie mit autologen MSC deutlich verbessern wird. Unser Projekt könnte deshalb direkte Auswirkungen auf die klinische Medizin haben.

FWF Einzelprojekte

Zentrum für Biologische Wissenschaften