Tyk2 in der angeborenen Immunantwort während Sepsis

Sepsis ist durch eine systemische Entzündungsreaktion charakterisiert, welche durch die Präsenz von Bakterien oder deren Produkten (z.b. Endotoxinen) ausgelöst wird und zu septischen Schock und Multiorganversagen führen kann. Der Krankheitsverlauf ist nicht gänzlich verstanden und aufgrund der hohen Sterblichkeitsrate stellt Sepsis immer noch ein beträchtliches Problem im Gesundheitswesen dar. Bei Mäusen führt die Abwesenheit der Tyrosinkinase 2 (Tyk2) zu einer erhöhten Überlebensrate nach Lipopolysaccharid-Injektion, einem experimentellen Modell für schwere Sepsis (Endotoxinschock). Tyk2 gehört zur den Janus Kinasen, einer Familie von Rezeptor-assozierten Tyrosinkinasen, und ist ein wichtiger Bestandteil von Signaltransduktionskaskaden mehrerer verschiedenen Zytokine. Die meisten dieser Zytokine regulieren angeborene und erworbene Immunantworten, wobei sie allerdings teilweise gegensätzliche Funktionen ausüben können. Wie genau Tyk2 zur Entwicklung eines septischen Schockes beiträgt und ob die Abwesenheit von Tyk2 auch vor Sepsis schützt, die durch lebende Bakterien ausgelöst wird, ist noch unbekannt. Das beantragte Projekt profitiert von der Verfügbarkeit neuer Mausmodelle, die eine genauere Untersuchung offener Fragen ermöglichen. Dabei handelt sich einerseits um Mäuse, die Tyk2 Protein ohne Enzymaktivität (Kinase-inaktiv) expremieren und andererseits um Mäuse, bei welchen gezielt in speziellen Zellpopulationen Tyk2 entfernt wurde. Es kann nun erstmals untersucht werden, ob Inaktivierung der Enzymaktivität von Tyk2 ausreicht, um vor Endotoxinschock zu schützen und in welche Zellpopulationen Tyk2 zu den teilweise schädlichen Entzündungsreaktionen bzw. zur Bekämpfung bakterieller Infektionen im Verlauf von Sepsis beiträgt. Die Ergebnisse dieses Projektes werden zu einem besseren Verständnis der komplexen molekularen Netzwerke in Zusammenhang mit der Pathogenese von septischem Schock beitragen und könnten desweiteren als Grundlage für das Design neuer therapeutischer Strategien dienen.

Zentrum für Biologische Wissenschaften