Vitamin D-unabhängige Funktion von Fgf23 und Klotho

Fibroblast growth factor-23 (FGF23) ist ein Hormon, das von Osteoblasten und Osteozyten als Antwort auf erhöhte extrazelluläre Phosphat- und Vitamin-D-Hormonspiegel sezerniert wird. Die Bindung von FGF23 an FGF-Rezeptoren auf Zielzellen benötigt den Korezeptor Klotho. FGF23 erniedrigt die renal-tubuläre Reabsorption von Phosphat und die Synthese des Vitamin-D-Hormons durch Hemmung der renalen 1α-Hydroxylase. Der genaue Mechanismus, wie FGF23 die Membranexpression von Natrium-Phosphat-Kotransportern im proximalen Tubulus erniedrigt, ist nicht bekannt. Weiters ist die physiologische Rolle der möglichen suppressiven Wirkung von FGF23 auf die Parathormon-Sekretion unklar und es war immer ein Rätsel, warum FGF23 nicht die Serumkonzentration von Calcium erniedrigt, obwohl es die Vitamin-D-Hormon-Synthese unterdrückt. Klotho- und Fgf23-Knockout-Mäuse zeigen eine schwere Hypervitaminose D aufgrund der fehlenden Unterdrückung der renalen 1α-Hydroxylase. Die engen Verflechtungen zwischen Fgf23/Klotho-Signaling und dem Vitamin-D-Metabolismus haben es deshalb schwierig gemacht, die Vitamin D-unabhängigen Funktionen von Fgf23 und Klotho in vivo klar zu definieren. Vorläufige Daten von 9 Monate alten Fgf23/Vitamin D-Rezeptor (VDR)-Doppelmutanten auf einer mit Calcium, Phosphor und Laktose angereicherten Rescue diet haben renalen Calcium- und Natriumverlust, Hyperphosphatämie und schweren sekundären Hyperparathyreoidismus in Fgf23/VDR-Doppelmutanten gezeigt. Weitere Experimente legten nahe, dass fehlendes Fgf23-Signaling zu einem verminderten Membrantransport des voll glykosylierten Transient receptor potential vanilloid-5 (TRPV5)-Kanals im distalen Nierentubulus führt, wobei der Mechanismus den Signalweg über With-no-lysine kinase-4 (WNK4) und Serum- and glucocorticoid-inducible kinase-1 (SGK1) involviert. Diese Daten könnten bedeuten, dass Fgf23 nicht nur ein phosphaturisches, sondern auch ein calcium-konservierendes Hormon ist, und dass es eine Verbindung zwischen Fgf23- und Aldosteron-Signaling auf der Ebene der SGK1 und dadurch zwischen Phosphat-, Calcium- und Natriumhomöostase gibt. Zentrales Ziel dieses Projekts ist es, die Vitamin D-unabhängigen molekularen Funktionen von Fgf23 und Klotho in der renalen Calcium-, Phosphat- und Natrium-Reabsorption, in der Regulation der PTH-Sekretion und für das Fortschreiten der experimentellen chronischen Niereninsuffizienz (CKD) weiter zu charakterisieren. Unsere Hypothese ist, dass Fgf23-Signaling die distal-tubuläre Calcium- und Natrium-Reabsorption sowie die proximal-tubuläre Phosphat-Reabsorption direkt über den ERK1/2-SGK1-Signalweg reguliert, und dass Fgf23-Defizienz teilweise Protektion gegenüber dem Fortschreiten der CKD bietet. Um diese Hypothese zu testen, schlagen wir vor, In-vivo-Gain-of-function-Experimente mit rekombinantem FGF23 und akute Loss-of-function-Experimente mit anti-Fgf23-Antikörpern in Wildtyp, VDR, Fgf23/VDR und Klotho/VDR-Mausmutanten sowie In-vitro-Experimente mit isolierten proximalen und distalen Tubulus-Segmenten, kultivierten primären proximalen und distalen Tubuluszellen und kultivierten primären Nebenschilddrüsen-Zellen von Wildtyp, Fgf23, Klotho, VDR, Fgf23/VDR und Klotho/VDR-Mausmutanten durchzuführen. Die vorgeschlagenen Experimente werden unser Wissen über die molekulare Rolle von Fgf23 und Klotho in der Calcium-, Phosphat- und Natriumhomöostase sowie der Progression der CKD wesentlich erweitern. Die vorgeschlagenen Arbeiten könnten deshalb wichtige Auswirkungen auf die klinische Human- und Veterinärmedizin haben.

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Zentrum für Biologische Wissenschaften