Auslöser und Angriffspunkte der Ascaridol-Wirkung in Leishmanien

Projektleitung an der Vetmeduni

Gille, Lars

Geldgeber

FWF Österreichischer Wissenschaftsfonds

Laufzeit

01.09.2015 - 31.08.2020

Abstract

Leishmaniose, eine Erkrankung, die durch Protozoen-Parasiten verursacht wird, ist in 98 Ländern endemisch und stellt ein ernstes globales Gesundheitsproblem dar. Die Inzidenz der Leishmaniose erhöht sich wegen der Zunahme an Vektoren durch die globale Erwärmung. Derzeit ist die Chemotherapie die Hauptstütze für die Kontrolle der Leishmaniose. Ascaridol (Asc) ist eine chemisch definierte Endoperoxid-Verbindung, die in bestimmten Pflanzen biosynthetisiert wird. Ätherische Öle aus Pflanzen, die Asc enthalten, wurden erfolgreich in der experimentellen Behandlung der kutanen Leishmaniose in einem Mausmodell getestet. Aus pharmakologischer Sicht ist Asc ein Prodrug, welches eine Aktivierung benötigt. Die mechanistischen Faktoren der Asc-Aktivierung und seiner Wirkung in Leishmanien sind jedoch noch unklar. Daher soll in diesem Forschungsprojekt der Wirkmechanismus von Asc in Leishmanien auf molekularer, subzellulärer und zellulärer Ebene am Modellorganismus L. tarentolae im Vergleich zu Makrophagen / Monozyten- Zelllinien von Säugetieren untersucht werden. Das vorgeschlagene Forschungsprojekt wird die spezifischen Auslöser der Asc-Aktivierung in diesen Zellen und die bevorzugten Angriffspunkte, die die Zytotoxizität in Leishmanien verursachen, aufklären und damit mögliche Gründe für dessen Selektivität aufdecken. Insbesondere soll die Rolle von Häm-Eisen und von niedermolekularem Eisen des labilen Eisen-Pools bei der Asc-Aktivierung mit Hilfe der Elektronenspinresonanz (ESR) Spektroskopie untersucht werden. Die mechanistischen Studien werden durch die Synthese von Endoperoxid-Derivaten des Asc und die Verwendung von Nicht-Endoperoxid Asc-Analoga unterstützt, welche Struktur-Aktivitäts-Studien ermöglichen sollen. Die Rolle der selektiven Toxizität von Asc wird durch Vergleichsstudien mit Monozyten/Makrophagen-Zelllinien sowie metabolischen Enzymen aus Säugetieren untersucht. Behandlungsrelevante Ergebnisse aus den mechanistischen Studien werden in einem Mausmodell für kutane Leishmaniose überprüft. Auf Grundlage der Informationen über den Wirkmechanismus von Asc werden synergistische Effekte mit Metall-Komplexbildnern aus der Krebstherapie in ihrer Wirkung gegen Leishmanien identifiziert. Die in diesem Projekt identifizierten Wirkmechanismen werden dazu beitragen, die Bedingungen für eine wirksame Anwendung der Endoperoxide vom Asc-Typ als Wirkstoffe gegen Leishmanien zu verstehen.