Rolle von FGF23 im akuten Myocardinfarkt

Die steigende Prävalenz einer Herzinsuffizienz stellt enorme Herausforderungen für die Gesundheitssysteme weltweit dar. Trotz modernster medizinischer Therapien konnten weder Mortalität noch Morbidität gesenkt werden, weswegen die Entdeckung von zusätzlichen molekularen Mechanismen des Krankheitsverlaufs der chronischen Herzinsuffizienz und Identifizierung von neuen therapeutischen Zielen erforderlich sind. Der aktuelle Antrag konzentriert sich auf eine neuartige Verbindung zwischen der Herz-Kreislauf-Pathophysiologie und der Mineralhomöostase, nämlich der Herz-Knochen-Nieren-Signalachse mit Bezug auf den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 (FGF23). FGF23 ist ein Hormon, das von Osteoblasten und Osteozyten unter Vitamin D-Regulation und erhöhtem Phosphatspiegel in der extrazellulären Flüssigkeit produziert wird. Obwohl FGF23ursprünglich als ein phosphaturic Hormon beschrieben wurde, haben wir vor kurzem festgestellt, dassFGF23 auch eine wesentliche Auswirkungen auf Natrium- und Volumenregulierung durch direkte Hochregulierung des Natriumchloridkanals (NCC) im renalen distalen Tubulus in einem Klothoabhängigen Mechanismus hat. Membrangebundenes Klotho ist der Korezeptor für FGF23. Vitamin D ist ein Hormon,welches nicht nur für die Aufrechterhaltung der Mineralhomöostase verantwortlich ist,sondern auch eine wichtige Rolle im kardiovaskulären System spielt. FGF23 und Vitamin D-Metabolismus sind eng miteinander verbunden, da die renale 1alpha-Hydroxylase, das Schlüsselenzym für Steuerung der Herstellung von Vitamin D, durch zirkulierendes FGF23 reguliert wird. Nach akutem Myokardinfarkt (AMI) in Ratten und Mäusen konnten wir demonstrieren, dass die zirkulierende FGF23-Konzentration erheblich erhöht,wohingegen der Vitamin D-Hormonspiegel vermindert ist, unabhängig von Phosphatgehalt und Nebenschilddrüsenhormon. Der regulierende Mechanismus von erhöhter FGF23-Sekretionpost-AMI ist derzeit noch nicht geklärt und soll in dem aktuellen Antrag genauer untersucht werden. Wir postulieren einen erhöhten zirkulierenden FGF23-Spiegel post-AMI als bisher unbekannten pathophysiologischen Faktor, der mit der Progression einer Herzerkrankung verbunden ist. Der aktuelle Antrag befasst sich mit der sogenannten Herz-Knochen-Nieren-Signalachse und der pathophysiologischen Rolle von FGF23 für die Progression einer experimentellen AMI. Die pathophysiologische Rolle von erhöhtemFGF23 nach AMI soll unter Verwendung von blockierenden anti-FGF23-Antikörpern in Wildtyp-, Vitamin D-Rezeptor (VDR) mutierten Mäusen mit nicht funktionierendem Vitamin D-Rezeptor, sowie in Klotho/VDR Doppelmutanten untersucht werden. Die geplanten Experimente sollen die Rolle von erhöhten FGF23 post AMI und zusätzlich die Klotho-abhängige und -unabhängige Rolle von FGF23 auf Herz, Natriumreabsorption der Niere und Vitamin D-Produktion in diesem komplexen Zusammenhang aufklären.Darüber hinaus wollen wir den zellulären Ursprung und zugehörige Mechanismen identifizieren, die zu einem erhöhten FGF23-Serumspiegel post AMI führen. Die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen könnte zu neuen therapeutischen Ansätzen führen, die möglicherweise den unerwünschten Anstieg von zirkulierendem FGF23 post AMI verhindern. Zusammengefasst, die Kombination von pharmakologischen und genetischen in vivo und in vitro Studien des aktuellen Antrags werden dazu betragen die pathophysiologische Rolle von erhöhtemFGF23 post AMI zu klären. Die Ergebnisse des vorliegenden Antrags werden nicht nur sehr wichtige klinische Implikationen schaffen, sondern auch maßgeblichen Beitrag zu der Entwicklung des neuen Gebiet der Kardio-Osteologie leisten.

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Zentrum für Biologische Wissenschaften