Inhibition von CDK6 als neuartiges Ziel zur Verbesserung der NK-Zellfunktion

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind zytotoxische Zellen, die Teil des angeborenen Immunsystems sind und – im Gegensatz zu T-Zellen – keine vorherige Sensibilisierung benötigen, um bösartige und pathogeninfizierte Zellen zu identifizieren und zu eliminieren. Aufgrund ihrer Fähigkeit, über ihre inhibitorischen und aktivierenden Rezeptoren zwischen gesunden und kranken Zellen zu unterscheiden, bieten NK-Zellen eine überzeugende Alternative für die Immuntherapie. Ihre zytotoxische Aktivität wird durch Rezeptorsignale reguliert, die gesunde Zellen schützen, die MHC-Klasse-I-Antigene exprimieren. Da allogene NK-Zellen nicht die gleichen Risiken einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) bergen wie T-Zellen, sind sie ein vielversprechendes Instrument in der Immuntherapie. Cyclin-abhängige Kinase 4 (CDK4) und Cyclin-abhängige Kinase 6 (CDK6) spielen eine wesentliche Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus. Durch die Bildung von Komplexen mit D-Typ-Cyclinen wird der Übergang des Zellzyklus von der Gap-1-Phase (G1) zur Synthesephase (S) erleichtert. Obwohl CDK4 und CDK6 bei der Regulierung des Zellzyklus überlappende Funktionen haben, erfüllen sie dennoch nicht redundante Aufgaben. Die Auswirkungen der CDK4/6-Hemmung auf die T-Zell-Funktionalität wurden bereits umfassend untersucht, ihre Wirkung auf NK-Zellen ist jedoch noch wenig erforscht. Wir wollten daher den Einfluss des CDK4/6-Verlusts auf die NK-Zell-Funktionalität untersuchen. Um die Auswirkungen der CDK4/6-Hemmung auf die Zytotoxizität von NK-Zellen zu untersuchen, behandelten wir zunächst primäre murine NK-Zellen und humane NK-Zelllinien mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib und bewerteten anschließend ihre Fähigkeit, Tumorzellen anzusteuern und abzutöten. Wir beobachteten, dass sowohl murine NK-Zellen als auch humane NK-Zelllinien, die mit Palbociclib vorbehandelt worden waren, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine erhöhte zytolytische Kapazität aufwiesen. Als Nächstes verwendeten wir einen CDK6-spezifischen Degrader, um die Auswirkungen einer selektiven Degradation von CDK6 auf die Zytotoxizität von NK-Zellen zu bewerten. In-vitro-Zytotoxizitätstests zeigten, dass mit dem CDK6-Degrader behandelte NK-Zelllinien eine signifikant höhere Zytotoxizität aufwiesen als diejenigen, die mit der DMSO-Kontrolle behandelt wurden. Da die CDK6-Degradation jedoch unvollständig war, entsprach der Anstieg der Zytotoxizität nicht vollständig den Werten, die mit der CDK4/6-Hemmung durch Palbociclib erreicht wurden. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung der CDK4/6-Kinaseaktivität das zytolytische Potenzial von NK-Zellen verstärkt. Wir gehen davon aus, dass die erhöhte Zytotoxizität, die bei mit Palbociclib behandelten NK-Zellen beobachtet wurde, in erster Linie auf die Hemmung von CDK6 und nicht auf die Hemmung von CDK4 zurückzuführen ist. Diese Hypothese wird durch die entscheidende Rolle von CDK6 im hämatopoetischen System und die Beobachtung gestützt, dass der Abbau von CDK6 teilweise die Auswirkungen der CDK4/6-Kinasehemmung widerspiegelt. Wir wollen nun die unterschiedlichen Rollen von CDK4 und CDK6 bei der Regulierung der NK-Zell-Funktionalität eingehend untersuchen. Unser Ziel ist es, die molekularen Mechanismen aufzudecken, durch die CDK4 oder CDK6 die Aktivitäten von NK-Zellen wie Proliferation, Differenzierung und Zytotoxizität beeinflussen.

ÖAW DOC