Molecular mechanisms of mitochondrial uncoupling: focus on 2,4-dinitrophenol

2,4-Dinitrophenol (DNP) ist ein synthetischer Mitochondrien-Entkoppler, der als Mittel gegen Fettleibigkeit eingesetzt wurde, bis er aufgrund seiner hohen Toxizität, seines engen therapeutischen Fensters und des Fehlens eines Gegenmittels vom Markt genommen wurde. Trotz dieser Bedenken übertrifft die Wirksamkeit von DNP die vieler heutiger Medikamente gegen Fettleibigkeit, was ein erneutes Interesse an seiner potenziellen Anwendung unter kontrollierten Bedingungen geweckt hat. Die Entwicklung von Gegenmitteln für seine Toxizität und die Weiterentwicklung als Therapeutikum wurden jedoch durch eine kritische Wissenslücke hinsichtlich der genauen molekularen Mechanismen behindert, über die DNP und ähnliche Entkoppler in den Mitochondrien wirken. Dieser Übersichtsartikel bietet einen kurzen historischen Überblick über die Verwendung von DNP und untersucht verschiedene vorgeschlagene molekulare Wirkmechanismen von DNP. Außerdem fasst er aktuelle Ergebnisse zusammen, die mittels Leitfähigkeitsmessungen an künstlichen Doppelschichtmembranen, Patch-Clamp-Messungen an Mitoplasten, In-silico-Analysen und Kryo-Elektronenmikroskopie gewonnen wurden. Die weitere Integration elektrophysiologischer, struktureller und computergestützter Ansätze dürfte die molekularen Grundlagen der DNP-vermittelten Entkopplung klären und die rationale Entwicklung sicherer Entkoppler sowie mechanismus-basierter Gegenmittel ermöglichen.