A contribution to the pharmacological characterization of two alpha-2 adrenergic receptor antagonists, yohimbine and efaroxan, in mice.

Das Ziel dieses Projektes war es, die Wirkung von zwei α2A-Adrenozeptor Antagonisten, Yohimbin und Efaroxan, auf die Insulinfreisetzung sowie auf die Glukosekonzentration im Blut zu untersuchen. Eine signifikante Steigerung der Glukose-induzierten Insulinfreisetzung durch Yohimbin, im Vergleich zum Vehikel, konnte in in vitro Experimenten mit isolierten Langerhansʼschen Inseln gezeigt werden. Yohimbin war bezüglich der Insulinfreisetzung noch potenter bei gleichzeitiger Exposition mit einem α- Agonisten. Daraus folgt, dass die α-antagonistische Wirkung von Yohimbin nicht in Abwesenheit eines α-Agonisten gezeigt werden kann. Um die antihyperglykämischen Effekte in vivo darzustellen, welche voraussichtlich aus einer gesteigerten Insulinfreisetzung resultieren, wurden orale Glukosetoleranztests in nüchternen C57BL/6J Mäusen durchgeführt. Bereits sehr geringe Dosen Efaroxan (mindestens 0,03 mg/kg) und Yohimbin (mindestens 0,1 mg/kg) bewirkten eine statistisch signifikante Senkung der totalen Fläche unter der Glukosekurve im Vergleich zum Vehikel. Außerdem konnte Yohimbin (0,1 mg/kg) einer durch α2-Agonisten induzierten Hyperglykämie entgegenwirken, während die gleiche Dosis den Effekt von Diazoxide, einem KATP Kanalöffner, nicht antagonisieren konnte. Diese Ergebnisse unterstützen die Theorie der vorherrschenden Rolle des α2A-Antagonismus in der durch Efaroxan und Yohimbin induzierten Senkung der Blutzuckerspiegel. In einem weiteren Experiment mit Atropin, einem Inhibitor der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, konnte gezeigt werden, dass der antihyperglykämische Effekt von Efaroxan eher durch die α2A-Adrenozeptoren auf den pankreatischen ß- Zellen als durch die presynaptischen α2-Adrenozeptoren vermittelt wird. Zusätzlich zu ihrem Bluckzucker-senkenden Effekt führten Yohimbin und Efaroxan bereits in geringen Dosen zu einem signifikanten Anstieg der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins im Kapillarblut des Mäuseschwanzes, was auf eine α2-mediierte Vasodilatation hindeutet. Das insulinotrope Peptid Exenatide wirkte dem Effekt von Yohimbin und Efaroxan hinsichtlich der Sauerstoffsättigung des Blutes entgegen, während die Bluckzucker-senkende Wirkung beider Medikamente durch Exenatide verstärkt wurde. Dies geht mit Publikationen einher, welche die stimulierende Wirkung von GLP-1 Analoga auf das Sympathische Nervensystem und die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse beschreiben.