The PDGFRb-STAT5 signaling axis increasesaggressiveness of ALK+ ALCL lymphomas.

Das anaplastische großzellige Lymphom (ALCL) ist ein aggressives Non-Hodgkin-T-Zell- Lymphom, das in der Regel durch die NPM-ALK-Translokation verursacht wird. AP-1- Transkriptionsfaktoren wirken als nachgeschaltete Effektoren von NPM-ALK und regulieren PDGFRβ transkriptionell. Die Blockierung der PDGFRβ-Kinase-Aktivität durch Imatinib reduziert die Tumorlast und verlängert die Überlebenszeit, doch die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind nach wie vor schwer zu erkennen. In einem transgenen Mausmodell, das PDGFRβ-getriebenes menschliches ALCL in vivo nachahmt, identifizieren wir PDGFRβ als einen Treiber des aggressiven Tumorwachstums. Mechanistisch gesehen induziert PDGFRβ den Pro-Überlebensfaktor Bcl-xL und das wachstumsfördernde Zytokin IL- 10 über die Aktivierung von STAT5. Die Hemmung der STAT-Aktivität mit dem SH2- Domänen-Inhibitor AC-4-130 blockierte die Tumorentwicklung in vivo und dämpfte die IL-10- Sekretion. Wir schlagen daher PDGFRβ und STAT5 als neue Marker für aggressives ALCL vor und schlagen vor, dass die Hemmung von PDGFRβ und/oder STAT5 die bestehenden Therapien für ALK+ ALCL-Rezidivpatienten verbessern könnte.