Inflammasome Pathway Activation by c-Jun Limits Prostate Cancer Progression.

Eine Überexpression des Transkriptionsfaktors c-Jun wurde bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen, darunter auch Prostatakrebs (PCa), beobachtet. Folglich wurde c-Jun als Onkogen angesehen. Es gibt jedoch widersprüchliche Erkenntnisse über eine tumorsuppressive Funktion von c-Jun. Um die Rolle von c-Jun bei der Tumorentstehung in der Prostata zu untersuchen, haben wir c-Jun und den Tumorsuppressor Pten spezifisch im 6 Prostataepithel von Mäusen genetisch unterbrochen. Auffälligerweise litten diese Mäuse unter einer erhöhten Tumorlast und einer drastischen Verkürzung der Lebenserwartung. Weitere Transkriptions- und Proteomanalysen der murinen Tumorprostata zeigten eine Aktivierung des Inflammasom-Signalwegs durch c-Jun als Gegenmaßnahme zur Tumorprogression. Dieser Inflammasom-Signalweg wird durch Caspasen reguliert und leitet eine lytische Form des programmierten Zelltods, die Pyroptose, ein, die von der Freisetzung von Zytokinen begleitet wird. Schlüsselkomponenten der Inflammasom-Signalgebung wie Nlrp3, unreifes Il-1β, Caspase-1, gespaltene Caspase-7 und aktives N-terminales Gsdmd wurden in c-Jun; Pten-defizienten Mäusen herunterreguliert. Das Fehlen der Entzündungsinitiierung durch freigesetzte Zytokine in c-Jun Knock-out PCa-Mäusen führte zu einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung mit weniger granulozytärer und lymphozytärer Infiltration. Darüber hinaus wurden aus Mäusen abgeleitete Prostata- Organoide hergestellt, die ein großes Potenzial für die translationale Forschung besitzen, da PCa-Mäuse sehr gut für die Modellierung menschlicher Krankheiten geeignet sind. Wie bei Mäusen wurde auch bei menschlichen PCa-Patienten mit niedrigen c-JUN-Konzentrationen eine Verkürzung des rezidivfreien Überlebens beobachtet. Insgesamt präsentieren wir neue Erkenntnisse über die tumorsuppressive Rolle von c-Jun bei der Regulierung von Entzündungen und Immunreaktionen bei PCa. Diese Erkenntnisse sind von Interesse für die Bereitstellung von Behandlungszielen für menschliche PCa-Patienten, insbesondere in späten Stadien der Androgenunabhängigkeit.