Cross-Communication between Succinate Dehydrogenase and Fatty Acid Biosynthesis

Projektleitung an der Vetmeduni

Nowikovsky, Karin

Geldgeber

FWF Österreichischer Wissenschaftsfonds

Laufzeit

01.10.2020 - 31.07.2025

Abstract

Die Biosynthese von Fettsäuren ist hauptsächlich als cytosolischer Prozess (FAS) und nur in geringerem Maße als mitochondrialer Prozess (mtFAS) bekannt. Im Cytosol wird Palmitinsäure aus Malonyl CoA von der Fettsäure-Synthase (FASN), ein Multidomänen-Enzym, synthetisiert. Palmitinsäure dient als Bausteine für Membranen oder Steroide und Hormone, Lipidspeicherung oder β-Oxidation oder Signalmolekül genutzt. FASN wird in der Leber und hormonregulierten Organen hoch exprimiert jedoch selten in gesunden Geweben, die Ihre Fettsäuren aus Nährstoffe beziehen. In Tumorgeweben wird FASN allerdings in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium hochreguliert. Unterschiedlich mitochondriale Proteine, die Homologien zu den FASN-Untereinheiten aufweisen synthetisieren Liponsäure aus Malonyl CoA. Anders als Palmitinsäure wird Liponsäure nicht für die Bildung von Membranen genutzt. Liponsäure ist ein wichtiger regulatorischer Cofaktor von mitochondrialen Dehydrogenasen und stimmt die Biogenese der Atmungskomplexe der Elektronentransportkette mit dem verfügbaren Acetyl-CoA Pool ab.Wir fanden heraus, dass ein neuer FASN-Inhibitor auch das Enzym Succinat-Dehydrogenase (SDH)/Atemkomplex II inhibiert und den Tumorzelltod induziert. Ein genetischer Ansatz bestätigte, dass das doppelte Knockdown von FASN und SDHB lethal war, im Gegensatz zu jedem einzelnen Knock-down. Es ist jedoch mechanistisch nicht klar, wie die chemotherapeutische Depletion von FASN das mitochondriale SDH inhibiert. Wir vermuten, dass das Verständnis des molekularen Mechanismus, wie die Hemmung von FASN SDH inhibiert, ein crosstalk zwischen cytosolischer und mitochondrialer Fettsäuresynthese aufdecken wird, der die SDH-Aktivität kontrolliert. Ziel des Projekts ist es daher, zu untersuchen ob und wie• der FASN Inhibitor eine Komponente der mitochondrialen Fettsäurebiogenese inhibiert • die Biogenese der mitochondrialen Fettsäure über Proteine, metabolische Zwischenprodukte oder den Eisenstoffwechsel die Assemblierung von SDH koordiniert.• Proteine oder Metaboliten mit Funktionen in cytosolischer und mitochondrialer Fettsäurebiosynthese miteinander kommunizierenWir werden modernste Methoden der Zellbiologie und Biochemie anwenden und Stoffwechselanalysen in Kollaboration mit experten Partnern durchführen. Das Projekt soll die Interkommunikation der Fettsäurebiosynthese zwischen Organellen aufzeigen und möglicherweise eine Rolle der mitochondriale Fettsäure Synthese bei Tumoren aufdecken.