Synergistic effects of proteasome inhibitors and Auranofin in canine and human osteosarcoma

Kurzbezeichnung

PIs and AURA in canine and human osteosarcoma

Geldgeber

Animal Cancer Foundation

Laufzeit

01.09.2019 - 09.07.2020

Abstract

Osteosarkome (OS) sind seltene, bösartige Knochentumoren. Sie wachsen und streuen sehr schnell, wobei am häufigsten die Lunge von Metastasen betroffen ist, sodass die Erkrankung ohne eine wirksame Behandlung tödlich verläuft. OS sind die häufigsten bösartigen Knochentumore bei Kindern und Jugendlichen (2.2 % aller Krebserkrankungen in dieser Altersgruppe). In der Veterinärmedizin stellen Hunde die häufigste OS Patientengruppe dar, wobei hier die Ähnlichkeiten zu den menschlichen OS Patienten durch Lokalisation, Tumorverhalten sowie häufige Lungenmetastasierung hervorstechen. In einigen Studien wurde erfolgreich gezeigt, dass zwischen Hund und Mensch auch therapeutisch relevante Parallelen bestehen. Die vergleichende Onkologie führt zu neuen Behandlungsansätzen, die sowohl für den Menschen als auch für die Tiere von großem Vorteil sind, und ist deshalb die Grundlage der vorliegenden Studie auf der Suche nach neuen Kombinationstherapien in der OS Forschung. Die Ursachen für die Entstehung eines OS sind sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin im Einzelnen noch nicht geklärt. Die Behandlung besteht bei OS Patienten prinzipiell aus Operation und Chemotherapie. Die Kombination verschiedener Zytostatika in der Chemotherapie hat das Ziel, die Langzeitüberlebensraten der Patienten zu verbessern und gleichzeitig therapiebedingte Spätfolgen so gering wie möglich zu halten und die Lebensqualität der Patienten durch minimierte Nebenwirkungen zu verbessern. In der vorliegenden Studie werden Kombinationen des Polyarthritis-Medikaments Auranofin (AURA) mit verschiedenen Proteasominhibitoren (PI) an humanen und caninen OS Mikrotumormodellen in vitro getestet. AURA ist eine organische Goldverbindung, die oral eingenommen werden kann und nur geringe Nebenwirkungen zeigt. Die bereits in anderen Studien beobachteten, negativen Effekte von AURA auf OS Zellen resultieren vermutlich aus dem Zusammenspiel des Anstieges von reaktiven Sauerstoffverbindungen und der Hemmung des Proteasoms in den OS Zellen. Die Untersuchung dieser Annahme sowie die Verstärkung der AURA-induzierten Effekte durch verschiedene PIs stellen die Ziele des vorliegenden Projektes dar. Die Kombination von AURA mit verschiedenen PIs verspricht sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin eine risikoadaptierte, nebenwirkungsärmere Behandlungsmöglichkeit für OS Patienten.