Genetische Switchmechanismen und Pathogenität von Mycoplasma agalactiae

Projektleitung an der Vetmeduni

Chopra-Dewasthaly, Rohini

Geldgeber

FWF Österreichischer Wissenschaftsfonds

Laufzeit

03.10.2011 - 02.10.2016

Abstract

Mycoplasma agalactiae ist eine bei Schaf und Ziege vorkommende pathogene Mykoplasmenart, die als Erreger der Kontagiösen Agalaktie ökomisch bedeutsame Schäden verursacht, deren Pathogenitätsmechanismen jedoch noch weitgehend unverstanden sind. Die wichtigsten immunodominanten Oberflächenmembranproteine dieses Erregers, die sogenannten Vpmas, variieren in ihrer Expression mit ungewöhnlich hoher Frequenz infolge von DNA-Inversionen. Diese Umlagerungen werden durch die ortsspezifische Xer1 Rekombinase gesteuert, die von einem einer Pathogenitätsinsel ähnlichen Genlokus kodiert wird. Die gezielte Ausschaltung des xer1-Gens und die Herstellung von sog. "Phase-locked" Mutanten (PLMs), welche nicht mehr befähigt sind, zu einem anderen Vpma-Phänotyp zu wechseln, war daher ein entscheidender Durchbruch, der die Grundlage zur Klärung der Rolle der Vpmas in der molekularen Pathogenese unter in vivo-Bedingungen im natürlichen Wirt gelegt hat. Die im Rahmen von experimentellen Infektionsstudien an Schafen gemachte Entdeckung, dass offensichtlich unter dem Einfluss der Wirtsimmunantwort bei Fehlen der Xer1-Rekombinase ein alternativer Mechanismus der Vpma-Phasenvariation aktiviert wird, zeigte die Bedeutung der Vpma-Phasenvariation als wichtigen Adaptations- und Überlebensmechanismus von M. agalactiae im Zuge einer Infektion. In diesem Projekt werden diese von Xer1 unabhängigen Vpma-Switchmechanismen, die in vivo aktiviert werden, ebenso wie die Wirtsfaktoren, die diese Switchmechanismen auslösen, genau definiert und charakterisiert, mit dem Ziel, die maßgebliche Rolle der Vpma-Phasenvariation als Überlebensstrategie während einer Infektion zu bestätigen. Die Ergebnisse dieses Projektes lassen nicht nur neue Erkenntnisse über die Vpma-Oberflächenantigenvariation und ihre Regulation in Reaktion auf Wirtsfaktoren erwarten, sondern werden darüber hinaus auch zu einem besseren Verständnis der Rolle der verschiedenen Vpma-Proteine in der Pathogen-Wirt-Interaktion beitragen. Untersuchungen zur Fitness, zum pathogenem Potential und zum Gewebetropismus der verschiedenen Vpma PLMs unter Verwendung des bereits etablierten Infektionsmodells werden die Funktion der Vpma-Proteine näher analysieren und neue Einblicke in die Infektionsbiologie und die Pathogenitätsmechanismen von M. agalactiae auf molekularer Ebene ermöglichen, die für zukünftige Strategien in der Impfstoffentwicklung zur Prävention der Kontagiösen Agalaktie von Bedeutung sein könnten.