Strategie zur Bekämpfung von Therapie-Resistenz bei Hirnmetasasen des Melanoms

Hintergrund Trotz anfänglicher Erfolge konnten First-Line-Therapeutika, die die überaktivierte BRAF-Kinase (BRAFi) hemmen, keine dauerhafte Kontrolle über Melanom-Hirnmetastasen (MBM) erreichen. Infolgedessen führen therapieresistente Tumorzellen bei 40–60 % der Patienten zu einer fortschreitenden intrakraniellen Erkrankung und einer sehr schlechten Prognose. Wir haben eine Aktivierung des Tyrosinkinase-Rezeptors MET in MBM festgestellt, der möglicherweise die Therapieresistenz vermittelt. Hypothese Wir stellen die Hypothese auf, dass die intrakranielle Resistenz genetisch und räumlich durch die Aktivierung von MET-Rezeptor-gesteuerten molekularen Programmen kontrolliert wird, die das Ansprechen von MBM auf BRAFi bestimmen. Wir schlagen vor, dass ATP-kompetitive kleine Moleküle, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können (METi), in Kombination mit BRAFi eine vielversprechende Strategie zur Bekämpfung von Tumorrezidiven im Gehirn und zur Verbesserung der Überlebensrate von Patienten mit BRAFi-refraktärem Melanom darstellen könnten. Ziele Unsere pharmakogenomische Studie zielt darauf ab 1) genetische Aberrationen und räumliche Tumor-Stroma-Interaktionsmechanismen und Regulatoren zu identifizieren, die die MET-Aktivierung fördern und somit die Resistenz gegen BRAFi bei MBM begünstigen. 2) die Entwicklung zellulärer Reporter für In-vitro-Tests hochwirksamer METi/BRAFi-Kombinationen zur Eliminierung von Tumorzellen; 3) die Bewertung der Wirkung von METi/BRAFi auf die zelluläre Zusammensetzung etablierter Hirntumoren in präklinischen In-vivo-Modellen als Reaktion auf BRAFi/METi. 4) die Bestimmung pharmakogenomischer Biomarker und molekularer Signaturen zur Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie und der Resistenz. Unsere Vision ist es, die Therapieresistenz bei Patienten mit MBM zu bekämpfen. Methoden Einzelzellaufgelöste räumliche Transkriptomik und Whole-Exome-Sequencing (WES) einer bestehenden Kohorte von BRAFi-naiven und resistenten MBM, die durch Immunhistochemie (IHC) auf MET-Aktivierung validiert wurden; Live-Cell-Imaging-gestützte Bewertung von METi/BRAFi mit Hirngängigkeit in MBM-abgeleiteten Zelllinien (BMCs) und in präklinischen Hirntumormodellen; integrative computergestützte Analysen und Modellierung des Ansprechens auf die Therapie auf der Grundlage der gewonnenen Multi-Omics-Daten.

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