C5aR TURN

Breiterer Forschungskontext: Die Komplementaktivierung entwickelt sich zu einem zentralen Treiber der Immunpathologie bei schweren Virusinfektionen wie SARS-CoV-2 und Influenza. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass fehlreguliertes Komplement – insbesondere die C5a-C5aR-Achse – mit Zytokinstürmen, dem Zusammenbruch der Barriere und schlechten klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht wird. Über systemische Effekte hinaus scheint die lokale Komplementproduktion an Schleimhautoberflächen, insbesondere in der Lunge, eine entscheidende Rolle dabei zu spielen, das Gleichgewicht von kontrollierter Immunität zu schädlicher Entzündung zu verändern. Ziele: Das C5aR TURN-Projekt zielt darauf ab, die komplexe Wechselwirkung zwischen Atemwegsviren, dem intrazellulären Komplementsystem (Komplosom) und Wirtsreaktionen an der menschlichen Lungenschnittstelle zu entschlüsseln. Insbesondere soll die Rolle der C5a-C5aR-Achse bei der Orchestrierung von Entzündungen, der Störung der Epithelintegrität und der Modulation des Verhaltens von Immunzellen charakterisiert werden – Schlüsselereignisse, die dem Fortschreiten schwerer Krankheiten zugrunde liegen. Ansatz: Unter Verwendung eines stufenweisen, für den Menschen relevanten Modellsystems schreitet das Projekt von vereinfachten Epithel-Monokulturen zu physiologisch komplexeren Kokulturen von Epithel und dendritischen Zellen voran. Dieses geschichtete Design ermöglicht eine hochauflösende Analyse der C5a-C5aR-Signalübertragung und unterscheidet direkte epitheliale Effekte von solchen, die durch die Interaktion mit Immunzellen entstehen. Durch den Vergleich der Daten dieser Modelle wird die Studie kooperative oder divergente Signalmuster identifizieren, die die Abwehr oder Pathogenese des Wirts während einer Virusinfektion steuern, und zwar in gesunden und erkrankten (zystische Fibrose) Geweben. Innovation: Die Kombination dieser verfeinerten In-vitro-Plattform mit modernsten Multi-Omics- und Bildgebungstechnologien bietet einen detaillierten Blick auf die komplementgesteuerte Immunregulation in der menschlichen Lunge auf Systemebene. Im Gegensatz zu herkömmlichen Tiermodellen erfasst dieser menschenbasierte Ansatz gewebespezifische Dynamiken und bietet ein äußerst prädiktives Werkzeug für die therapeutische Entwicklung. Da Komplementinhibitoren – insbesondere C5aR1-Antagonisten – in der klinischen Pipeline an Bedeutung gewinnen, steht dieses Projekt an der Spitze der translationalen Komplementbiologie und liefert mechanistische Einblicke in dieses komplexe System. Die Innovation liegt nicht nur in der Fokussierung auf C5a–C5aR während einer viralen Lungeninfektion, sondern auch in der ausgeklügelten, modularen Art und Weise, wie diese komplexe Biologie abgefragt wird. Beteiligte Hauptforscher: Die Studie wird von Doris Wilflingseder durchgeführt, einer Expertin für die Untersuchung von Wirt-Pathogen-Interaktionen und Modellierung. Darüber hinaus werden Subhra Biswas, Florian Krammer und Zlatko Trajanoski das Projekt mit ihrer Expertise in scRNAseq/spatial Transcriptomics, Virologie/Vakzinforschung und Bioinformatik/in silico Modellierung unterstützen.

FWF Einzelprojekte PROFI